W 1955, po ukończeniu Uniwersytetu Bucknella, wstąpił do armii, którą jednak - wskutek odniesionych ran na poligonie - szybko opuścił. Cztery lata później opublikował swą pierwszą powieść Goodbye, Columbus, za którą otrzymał prestiżową National Book Award. Światową sławę przyniosła mu jednak skandalizująca powieść Kompleks Portnoya (wyd. 1969).

Od lat sześćdziesiątych swą literacką karierę łączy z pracą naukową. Od 1988 jest profesorem w nowojorskim Hunter College. Oprócz wyżej wspomnianych, jego najbardziej znane powieści to: Operacja Shylock, Teatr Sabata, Amerykańska sielanka. Bohaterem wielu jego powieści jest Natan Zuckerman, uważany za literackie alter ego pisarza.Za swą twórczość Roth otrzymał dwukrotnie National Book Critics Circle Award oraz trzykrotnie nagrodę PEN/Faulkner.