Studiował na University of Louisiana w Lafayette oraz University of Missouri. Pracował w różnych zawodach, był m.in. robotnikiem, reporterem, pracownikiem uniwersyteckim. Debiutował w połowie lat 60., jednak popularność przyniosła mu dopiero seria z Dave'm Robicheaux. Akcja cyklu rozgrywa się na wybrzeżu Luizjany, w miejscowości New Iberia, czasem w Nowym Orleanie. Bohaterem jest prowincjonalny policjant. Jego śledztwa często zahaczają o niechlubną przeszłość Południa USA, toczą się w specyficznym, wielorasowym,, środowisku. Drugim stworzonym przez niego bohaterem jest Billy Bob Holland. Dwie powieści Amerykanina zostały uhonorowane Nagrodą im. Edgara Allana Poe.

Na podstawie powieści Burke'a powstały filmy: Więźniowie nieba (Heaven's Prisoners 1996) z Alekiem Baldwinem oraz In the Electric Mist (2007) z Tommy Lee Jonesem w roli Dave'a Robicheaux. Pisarską jest także jego córka, Alafair.